猴肝微粒體代謝表型中涉及藥物代謝的兩種酶介紹

　　在藥物合成和篩選之前，對化合物代謝特性的計(jì)算機(jī)輔助預(yù)測可以盡快消除代謝特性差的化合物，縮小合成和篩選的范圍，并提高發(fā)現(xiàn)新藥的可能性。在藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化階段，使用各種體內(nèi)和體外代謝實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂焖僭u估許多化合物，以指導(dǎo)藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，共同選擇安全，有效，質(zhì)量可控和可開發(fā)的候選化合物。當(dāng)藥物進(jìn)入開發(fā)階段時，有必要全面開展臨床前代謝和藥代動力學(xué)研究，包括不同動物和不同劑量的藥代動力學(xué)和吸收，組織分布和排泄，蛋白質(zhì)結(jié)合，藥物代謝酶作用和代謝轉(zhuǎn)化。獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)后，應(yīng)在不同的臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行特殊人群的藥代動力學(xué)和藥物相互作用或代謝差異的研究。猴肝微粒體代謝動力學(xué)為制定合理的給藥方案和確定安全的治療窗口提供了科學(xué)依據(jù)。

 

　　猴肝微粒體也存在于肝細(xì)胞中，肝細(xì)胞是藥物代謝和生物轉(zhuǎn)化的重要部位。q其代謝表型主要由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段和RNA顆粒組成。它包含與過氧化氫有關(guān)的多種酶，稱為過氧化物酶體。也包含膽固醇合成酶，類固醇，膽紅素和藥物結(jié)合酶，以及與藥物代謝有關(guān)的酶。它可以將脂溶性藥物代謝為水溶性藥物，并通過腎臟排泄。當(dāng)受損時，藥物代謝受損，藥物作用時間延長。

 

　　猴肝微粒體代謝表型中涉及藥物代謝的酶有兩種：微粒體和非微粒體。

 

　　1、微粒體藥物代謝酶系統(tǒng)：微粒體酶系統(tǒng)主要存在于肝細(xì)胞或其他細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂膜中。肝微粒體中重要的一組酶是混合功能氧化酶系統(tǒng)或單加氧酶，這是體內(nèi)藥物代謝的主要途徑。

 

　　2、非微粒體酶系統(tǒng)：非微粒體酶系統(tǒng)，也稱為II型酶，主要催化葡糖醛酸化，硫酸化或乙酰化。細(xì)胞質(zhì)可溶部分中的酶是醇脫氫酶，醛脫氫酶，氧化硫和氧化氮還原酶。

 

　　CYP1A1、1A2、1B1、2A6、2a7、2c8、2C9、2c18、2c19、2d6、2j2和3A4在皮膚中表達(dá)。盡管CYP的活性低于相應(yīng)的肝藥物酶，但它們?nèi)钥梢源呋?-階段反應(yīng)，例如氧化還原，水解和異構(gòu)化（0.1％-28％）和催化結(jié)合（0.6％-50％）。cyp2s1在皮膚中的表達(dá)高于在肝臟中的表達(dá)，其直接參與視黃酸和其他內(nèi)源性物質(zhì)的代謝。